Reversão do Alzheimer
Perda de memória por Alzheimer poderia ser revertida, sugere estudo pré-clínico
Pesquisa revela que tratamentos epigenéticos podem restaurar receptores de glutamato, responsáveis pela memória.
Uma pesquisa publicada no dia 22 de janeiro na revista Brain revela uma nova abordagem para a doença de Alzheimer (DA) que pode eventualmente tornar possível reverter a perda de memória, uma marca da doença em seus estágios finais. A equipe, liderada por cientistas da Universidade de Buffalo, descobriu que, ao se concentrar nas alterações genéticas causadas por outras influências além das sequências de DNA – chamadas epigenéticas – foi possível reverter o declínio da memória em um modelo animal de DA.
“Neste artigo, nós não apenas identificamos os fatores epigenéticos que contribuem para a perda de memória, mas também encontramos maneiras de revertê-los temporariamente em um modelo animal de DA”, disse o autor sênior Zhen Yan, professor do Departamento de Fisiologia e Biofísica na Faculdade de Medicina e Ciências Biomédicas de Jacobs, da Universidade de Buffalo. A pesquisa foi conduzida em camundongos portadores de mutações genéticas para DA familiar – onde mais de um membro de uma família tem a doença – e em tecidos cerebrais post-mortem de pacientes com DA.
Doença de Alzheimer está ligada à anormalidade epigenética
A DA resulta de fatores de risco genéticos e ambientais, como o envelhecimento, que se combinam para resultar em alterações epigenéticas, levando a mudanças na expressão gênica. Mas pouco se sabe sobre como isso ocorre.
As mudanças epigenéticas na DA ocorrem principalmente nos estágios mais avançados, quando os pacientes são incapazes de reter informações recentemente aprendidas e exibem o declínio cognitivo mais dramático, disse Yan. Uma das principais razões para o declínio cognitivo é a perda de receptores de glutamato, que são críticos para a aprendizagem e a memória de curto prazo.
“Descobrimos que, na doença de Alzheimer, muitas subunidades dos receptores de glutamato no córtex frontal são reguladas negativamente, interrompendo os sinais excitatórios, o que prejudica a memória de trabalho”, disse Yan.
Os pesquisadores descobriram que a perda de receptores de glutamato é o resultado de um processo epigenético conhecido como modificação repressiva de histonas, que é intenso na DA. Isso foi observado tanto nos modelos animais que foram estudados quanto no tecido post-mortem de pacientes com DA. Yan explicou que os modificadores de histonas alteram a estrutura da cromatina, que controla como o material genético ganha acesso ao mecanismo de transcrição de uma célula. “Essa modificação anormal nas histonas, ligada à DA, é o que reprime a expressão gênica, diminuindo os receptores de glutamato, o que leva à perda de função sináptica e déficits de memória”, disse Yan.
Alvos potenciais para drogas
Entender esse processo revelou potenciais alvos para drogas, disse ela, uma vez que a modificação repressiva das histonas é controlada ou catalisada por enzimas. “Nosso estudo não apenas revela a correlação entre as mudanças epigenéticas e a DA, mas também descobrimos que podemos corrigir a disfunção cognitiva nos focando nas enzimas epigenéticas para restaurar os receptores de glutamato”, disse Yan.
Os animais com AD foram injectados três vezes com compostos concebidos para inibir a enzima que controla a modificação repressiva de histonas. “Quando nós demos aos animais com DA este inibidor enzimático, vimos o resgate da função cognitiva confirmado através de avaliações de memória de reconhecimento, memória espacial e memória de trabalho. Ficamos surpresos ao ver uma melhoria cognitiva tão dramática”, disse Yan. “Ao mesmo tempo, vimos a recuperação da expressão e função do receptor de glutamato no córtex frontal”. As melhorias duraram uma semana; estudos futuros irão se concentrar no desenvolvimento de compostos que penetrem mais efetivamente no cérebro e, portanto, sejam mais duradouros.
Vantagem epigenética
Yan explica que distúrbios cerebrais como a DA são muitas vezes doenças poligenéticas, onde muitos genes estão envolvidos e cada gene tem impacto modesto. Uma abordagem epigenética é vantajosa, diz ela, porque os processos epigenéticos controlam não apenas um gene, mas muitos genes. “Uma abordagem epigenética pode corrigir uma rede de genes, que irá restaurar coletivamente as células ao seu estado normal e restaurar a função cerebral complexa”, explicou ela.
“Nós fornecemos evidências mostrando que a regulação epigenética anormal da expressão e função do receptor de glutamato contribuiu para o declínio cognitivo na doença de Alzheimer”, concluiu Yan. “Se muitos dos genes desregulados na DA puderem ser normalizados ao mirarmos em enzimas epigenéticas específicas, será possível restaurar a função cognitiva e o comportamento.”
Universidade de Buffalo
Fonte: Scientific American Brasil
